Bayangkan, anda memasuki ruangan dokter sambil membawa kartu cerdas berisi seluruh informasi genetik tubuh anda yang telah dikode dan diamankan dengan nomor PIN seperti anda membuka ATM. Dengan melihat data-data informasi genetik anda yang unik, dokter anda dapat menentukan obat yang tepat dalam dosis yang akurat secara efisien sesuai dengan kondisi anda tanpa khawatir akan terjadinya ADR (Adverse Drug Reaction), efek samping maupun ketidaktepatan pemilihan obat.Keadaan tersebut merupakan impian para ilmuwan yang bergerak di bidang farmakogenetik, suatu ilmu yang menghantarkan manusia pada “pengobatan individual/pengobatan butik” berdasarkan pemetaan lengkap seluruh gen yang dimiliki tubuh manusia. Para ilmuwan di bidang biologi molekuler yang tergabung dalam Human Genom Project (HGP) telah mengumumkan hasil sekuensing sekitar 100.000 gen manusia tertanggal 26 juni 2000. Namun belakangan diumumkan di jurnal online 4 juli 2001 (www.wv-inbre.net/bioinformatics/Human_Genome_News) bahwa gen manusia berjumlah sekitar 35.000, sekitar 1/3 lebih sedikit dari perkiraan sebelumnya. Hasil analisis mengatakan bahwa kekompleksan tubuh manusia tidak tergantung oleh berapa banyaknya gen manusia, namun berapa banyaknya variasi protein yang bias dibuat oleh gen yang ada.
Mengikuti keberhasilan HGP tersebut, dilakukan juga program analisis keragaman genetik individu yang dinamakan Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs). SNP terjadi bila satu jenis nukleotida dalam posisi tertentu tersubsitusi dengan jenis nukleotida lainnya pada individu lain (gambar 1). Sebagian besar perbedaan manusia dipengaruhi oleh adanya perbedaan SNPs yang terjadi pada genomnya, dan seringkali dihubungkan dengan adanya perbedaan dalam predisposisinya dalam penyakit tertentu ataupun respon tubuhnya terhadap penggunaan obat. Telah diidentifikasi 1,4 juta lokasi dimana SNPs ditemukan dalam gen manusia. Diperkirakan terdapat sekitar 11 juta SNPs pada populasi manusia dengan rata-rata satu dalam 1.300 pasangan basa. Keberhasilan program SNPs berdampak sangat besar dalam dunia pengobatan.
SNPs dapat menyediakan data lengkap mengenai karakteristik asal manusia yang tersimpan dalam gen-gen yang telah dipetakan. Data lengkap gen akan mampu membuat revolusi di dunia pengobatan dengan membantu proses penyelusuran lokasi kromosom-kromosom penyebab penyakit yang berhubungan dengan sekuens gen. Data SNPs akan membuka tabir keseluruhan proses biokimiawi yang tersimpan dalam tubuh manusia.
Dengan teknologi bioinformatika melalui biochip-DNA, informasi genetik ini dapat di analisis untuk menentukan respon individual terhadap obat. Respon ini mencakup nasib obat di dalam tubuh (farmakokinetik: absorbsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi, dan farmakodinamik: disposisi obat dan interaksi obat dengan molekul biologi sebagai target reaksinya). Pengetahuan yang spesifik mengenai respon individual ini selanjutnya dapat digunakan untuk menentukan khasiat obat serta efek sampingnya yang berbeda-beda antar individu.
Disiplin ilmu farmakogenomik berakar dari farmakogenetik, suatu bidang ilmu yang telah dikenal lebih dari 50 tahun yang lalu. Farmakogenomik mencakup studi mengenai keseluruhan genom manusia, sementara genetik merupakan studi mengenai gen individual. Farmakogenomik mengamati respon obat terhadap keseluruhan genom, sedangkan farmakogenetik mengidentifikasi interaksi antara obat dan gen individual. Farmakogenomik mencari korelasi yang belum terungkap antara pola-pola genom dengan manifestasi klinis. Sebuah korelasi yang jika terungkap akan dapat memberikan kemudahan bagi para dokter dan ahli farmasi untuk membuat keputusan yang tepat dan rasional serta menurunkan angka probabilitas kesalahan pemberian obat, kesalahan dosis maupun ADR (adverse drug reaction) karena penggunaan metode trial-and-error.Metode trial-and-error dengan pendekatan one-drug-fits-all yang dilakukan dalam penatalaksanaan pasien seringkali memberikan hasil yang tidak efektif dan efisien, membuang waktu, tingginya biaya yang dikeluarkan, dan yang terpenting, gagalnya terapi. Analisis farmakogenomik membantu mengidentifikasi pasien yang memetabolisme obat tertentu secara abnormal. Penderita seperti ini umumnya memetabolisme suatu obat tertentu dengan cepat sehingga tidak berefek terapi (terhadap sistem yang dituju). Respons yang berbeda-beda inilah yang dipelajari dalam ilmu farmakogenomik dan farmakogenetik sebagai bagian dari perkembangan ilmu biologi molekuler. Saat ini telah ditemukan dalam sejumlah populasi di Indonesia yang tidak memiliki enzim tertentu di hatinya. Enzim ini berfungsi untuk mengkonjugasikan obat tertentu. Berdasarkan hal itu, dianggap perlu adanya pemilihan pengobatan secara khusus (fungsi farmakogenomik) dengan variasi 15-50 % populasi. Meski demikian, sistem “pengobatan individual” tidak hanya untuk kuratif, tetapi juga preventif. Dengan data gen yang sudah dikumpulkan, bisa diketahui seseorang atau suatu populasi berisiko atau tidak terhadap penyakit tertentu. Kalau ternyata dari data genetik tersebut misalnya seseorang rentan terhadap penyakit jantung atau kanker usus besar, maka sejak dini individu bersangkutan sudah bisa diingatkan agar mengatur pola makan maupun aktivitas fisiknya. (Marzuki.S, 2005).Di Amerika Serikat, menurut Penelope Manasco, wakil president First Genetik Trust,
Illinois yang menangani data genetik dan bioinformatik, saat ini efektifitas obat dalam penatalaksanaan pasien berada dalam range 30-50 %. Hal ini suatu hal yang mengkhawatirkan untuk obat tertentu seperti berbagai macam antidepresi dimana pemilihan obat yang tepat memakan waktu 6 -12 bulan. Dengan harapan ilmu farmakogenomik, probabilitas keefektifitasan obat akan dapat meningkat menjadi 70-80 %.
Ekspresi Gen dan Chip DNA
Suatu materi genetik bernama genom terdiri dari satu set kumpulan gen-gen lengkap makhluk hidup yang dapat menurunkan protein tertentu yang dibutuhkan tubuh. Protein-protein tersebut yang dalam tingkat seluler bekerja secara terorganisasi dan terintegrasi satu dengan yang lainnya hanya tersedia (disintesis) jika dibutuhkan oleh tubuh dan akan segera dihilangkan jika tidak dibutuhkan. Adanya pergeseran atau perubahan baik senyawa dan jumlah protein yang abnormal akan menghasilkan kelainan atau penyakit.
Perbedaan pola penyediaan protein atau yang biasa disebut ekspresi gen, bervariasi antar individu. Namun perbedaan-perbedaan yang ada masih dalam batas kenormalan fungsi sel secara keseluruhan sehingga masih akan kelihatan kewajarannya. Ekspresi gen yang berbeda dalam hal fenotip akan memberikan perbedaan antar individu dalam bentuk fisik, kepekaan terhadap rangsang, penyakit bawaan, dan lain sebagainya. Sedangkan ekspresi gen yang berbeda dalam genotip akan memberikan perbedaan dalam sifat dan karakter seseorang. Bank data genom dapat menyediakan informasi lengkap mengenai segala hal yang berkaitan dengan genotip seseorang. Ekspresi gen dari masing-masing individu akan merujuk pada bank data tersebut.
Pengembangan teknologi Chip DNA menjanjikan analisis pola-pola ekspresi sejumlah besar gen yang dimiliki manusia. Teknik ini memungkinkan analisis ekspresi genetik secara holistic yang mencerminkan respon terhadap suatu obat yang meliputi farmakokinetik, farmakodinamik dan efek samping. Dinamakan chip-DNA karena teknologi ini menggunakan lempengan kecil (chip) yang diatasnya terbuat dari kaca dimana bagian atasnya ditata ribuan bahkan puluhan ribu jenis gen dalam fragmen DNA. Chip DNA yang memuat fragmen DNA dari ribuan jenis gen digunakan untuk menganalisis ekspresi gen dari suatu jenis sel dengan metode hibridisasi (gambar 3).
Jika data lengkap SNPs sudah didapatkan, seluruh gen yang dimiliki oleh manusia sudah dikenali, maka seluruh data ini dapat dimasukkan ke dalam sebuah chip DNA, sehingga akan dapat menganalisis ekspresi gen yang terdapat dalam sel manusia. Teknologi ini dapat membantu identifikasi seluruh sifat yang melekat pada diri seseorang, melakukan diagnosis, monitor serta memprediksi suatu penyakit, menemukan dan mengembangkan obat baru serta menentukan pilihan obat yang paling tepat untuk suatu penyakit dan pasien tertentu. Diperkirakan 1 atau 2 tahun ke depan, seluruh gen manusia diproyeksikan dan telah dapat ditata dalam sebuah chip DNA. Chip inilah yang akan menghantarkan kita kepada suatu pengobatan individual berdasarkan disiplin ilmu farmakogenomik. Dalam perkembangan selanjutnya, farmakogenomik diharapkan mampu mengidentifikasi sejumlah besar jenis penyakit yang muncul karena kelainan ekspresi gen disamping mengidentifikasi kemungkinan resiko penyakit-penyakit tertentu seperti kanker, jantung dan hemofilia. Saat ini masyarakat ilmuwan dunia yang tergabung dalam berbagai grup, baik perusahaan komersial maupun perguruan tinggi, telah berupaya untuk mengembangkan teknologi tersebut. Affymetrix, sebuah perusahaan di bidang teknologi chip DNA, telah mampu memproduksi sebuah chip yang memuat lebih dari 60.000 jenis gen dalam bentuk fragmen DNA. Dua belas ribu di antaranya adalah gen-gen yang sudah dikenali berpengaruh terhadap kesehatan dan pengobatan. Sementara itu, pemanfaatan chip DNA untuk analisis ekspresi gen manusia juga telah banyak dilakukan. Sebagai contoh misalnya Stanford University dan National Cancer Institute telah memanfaatkan teknologi ini untuk analisis klasifikasi tumor menggunakan chip DNA yang memuat lebih dari 30.000 jenis gen. Takara, sebuah perusahaan bioteknologi di Jepang juga telah mengembangakan teknologi ini melalui pengembangan instrumentasi dan metodologi untuk diagnosis kanker. Saat inipun Takara beserta beberapa perusahaan biomedical juga melakukan program analisis genomik (Dragon genomics) terhadap beberapa spesies dari laut yang ditujukan untuk pengembangan obat (Meiyanto. E).
Manfaat aplikasi farmakogenomik
Aplikasi ilmu farmakogenomik akan dapat berdampak besar terhadap pengobatan. Farmakogenomik dapat membuat pengobatan lebih spesifik/individual setiap pasien tergantung dari karakteristik gennya masing-masing. Industri farmasi mempunyai peluang pula untuk membuat obat-obatan yang lebih spesifik dan tepat berdasarkan populasi individu yang gennya sama. Informasi genetik yang tersedia setiap individu akan menyebabkan pengobatan lebih cepat dan akurat dimana reaksi efek samping obat dapat dihindari. Dosis obat juga akan lebih spesifik untuk pasien tergantung kondisi dan informasi genetiknya. Manfaat lainnya adalah dapat dihasilkannya vaksin yang lebih baik. Seperti diketahui bahwa vaksin dibuat dari materi genetic, DNA atau RNA, sehingga vaksin yang spesifik dapat dibuat untuk sekelompok populasi manusia dengan gen yang serupa. Pengembangan obat baru selain vaksin pun telah dimulai dengan pendekatan farmakogenomik. Bahkan telah dilakukan teknologi prosekuensing yang mencakup sejumlah riset farmakogenomik seperti mencari genotip untuk mengidentifikasikan infeksi pathogen dan status resistensi obat, untuk memperkirakan kemungkinan penyakit, prognosis atau progresi; dan melalui analisis obat-gen, transporter untuk memprediksi khasiat obat dan efek sampingnya.
Farmakogenomik dan Industri Farmasi
Industri farmasi telah melihat cerahnya prospek “pengobatan individual” ini. Brian Spear, Farmakogenomik Laboratorium Abbott Park Illinois 2003 pada pertemuan Science Board Advisory Committee dengan FDA mengatakan: “Saat ini farmakogenomik merupakan suatu standar dari penemuan dan pengembangan obat dalam setiap perusahaan yang melakukan riset untuk penemuan obat baru”. Harapan terhadap aplikasi farmakogenomik dan teknologi genom lainnya adalah dapat menghasilkan paradigma baru dalam dunia pengobatan dengan biaya yang lebih rendah, probabilitas kegagalan terapi yang lebih rendah, revitalisasi produk-produk yang sudah ada serta sebagai pendekatan “portofolio” dalam perkenalan ke agen baru dengan ketersediaan obat-obat dalam formulasi yang berbeda, inovatif, dan spesifik khasiat dan keamanannya dalam populasi fenotip tertentu. The Boston Consultating Group 2001 melaporkan bahwa suatu pembuatan obat dengan metode lama dari penemuan sampai dengan bias diasarkan menghabiskan biaya US$ 880 juta dan waktu 15 tahun, sedangkan dengan pendekatan farmakogenomik, biaya dan waktu tersebut bisa ditekan menjadi US$ 300 juta selama 2 tahun. Mereka optimis bahwa farmakogenomik dapat menjadi alat untuk meningkatkan produktifitas pengembangan obat. Disamping itu banyak perusahaan farmasi sekarang telah menggunakan farmakogenomik untuk menyeleksi partisipan dalam uji klinik.
Tantangan dan Permasalahan Etika
Farmakogenomik merupakan ilmu yang masih sangat belia. Beberapa tantangan harus dihadapi sebelum hasil dan manfaatnya didapatkan. Salah satunya adalah adalah kompleksitas penemuan variasi gen yang mempengaruhi respon obat. Jutaan SNPs harus diidentifikasi dan dianalisis untuk menentukan keterlibatannya (jika ada) terhadap respon obat. Proses yang rumit selanjutnya adalah masih terbatasnya pengetahuan kita untuk menentukan gen mana yang terlibat dalam setiap respon obat karena banyaknya gen yang menimbulkan respon yang mirip. Memecahkan kerumitan ini merupakan hal yang memakan waktu lama. Tantangan lainnya berupa keterbatasan alternatif obat yang dapat digunakan. Hanya satu atau dua dari obat-obatan yang tersedia yang dapat digunakan pada kondisi tertentu. Jika pasien mempunyai variasi gen tertentu yang memperlihatkan kecenderungan untuk tidak bisa menggunakan obat-obatan tertentu, maka ada kemungkinan mereka tidak dapat diobati oleh obat-obat yang tersedia/ tidak ada obat-obatan yang sesuai dengan gennya. Di lain pihak, di sisi industri farmasi, saat ini banyak perusahaan farmasi yang sudah cukup sukses dengan metode pembuatan obat "one size fits all". Mengingat sangat mahalnya biaya pembuatan obat sampai dengan siap dipasarkan, apakah perusahaan-perusahaan ini bersedia untuk membuat obat alternative yang hanya melayani segelintir populasi? Mendidik para petugas kesehatan terhadap ilmu farmakogenomik juga sisi lain yang menarik. Mereka harus lebih memahami ilmu genetic sehingga dapat memberikan pelayanan dan rekomendasi obat yang tepat utuk kondisi pasien yang sama namun genetiknya berbeda. Seiring dengan berjalannya waktu, tantangan dan hambatan ini akan dapat ditanggulangi secara bertahap.Pada masa mendatang, pemetaan seluruh genom manusia akan sangat dirasakan manfaatnya karena akan terbukti bahwa pengobatan dan obat-obatan menjadi lebih efektif dan efisien. Farmakogenomik berupaya mencari cara yang optimal untuk menyeleksi terapi obat yang tepat, meningkatkan khasiat dan keamanan obat yang spesifik setiap individu, mengefesiensikan waktu dan biaya yang dikeluarkan, meningkatkan derajat kesembuhan dan keberhasilan pengobatan serta menurunkan tingkat morbiditas dan mortalitas. Walaupun saat ini belum banyak yang bisa diaplikasikan secara langsung terhadap pasien, farmakogenomik akan memainkan peranan yang sangat besar untuk masa depan dunia pengobatan dan kesehatan.
Sara Wardhani S.Si, Apt; DR. Dr. Zulkifli Amin SpPD (KP), FCCP, Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI-RSCM
